又有两个新一代促血小板生成素受体激动剂获准！

作者：许关煜、李敏华

血小板是在骨髓中产生的无色细胞，其有助于在血管系统中形成血凝块并防止出血。血小板减少症是血液中循环的血小板数低于正常值的病症。当患者血小板计数中度至严重减少时，可能发生严重或危及生命的出血，特别是在侵入性手术期间。具有显著血小板减少的患者通常在手术前立即接受血小板输注以增加血小板计数。但血小板输注有感染风险及其它不良反应。

盐野义的Lusutrombopag

7月31日，美国FDA在完成优先审查后，批准了盐野义公司的Mulpleta（Lusutrombopag），这种每日口服给药的小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，用于治疗计划接受手术的成人慢性肝病（CLD）患者的血小板减少症。

在CLD患者中经常可观察到血小板减少，研究表明它在肝硬化患者中发生比例高达78%。与CLD相关的血小板减少定义为血小板计数低于15万/微升，CLD血小板减少使出血风险增加，需要反复输注血小板，从而增加门诊互访和住院。有血小板减少症的CLD患者每年医疗费用比无血小板减少的CLD患者高出3倍。当血小板计数低于5万/微升时，更会加剧手术或外伤出血，并且使常规诊断程序和患者护理明显复杂化。因此，这一领域迫切需要新的治疗选择，患同时，有慢性肝病的成年患者往往由于各种原因需要进行手术，能够为患者提供这种新的口服治疗，就不必依靠血小板输注。

Mulpleta（Lusutrombopag）与巨核细胞上表达的人TPO受体的跨膜结构域相互作用，诱导巨核细胞祖细胞从造血干细胞和巨核细胞成熟的增殖和分化。

FDA批准Mulpleta是基于两项III期临床试验（L-PLUS 1和L-PLUS 2），Mulpleta满足主要和次要终点，具有统计学显著性结果。

2015年9月，Mulpleta获得..厚生劳动省的批准，用于改善接受选择性侵入性手术的患者与CLD相关的血小板减少症。欧洲药品管理局也已经验证了盐野义的lusutrombopag标准..授权申请审查，预计将于2019年上半年获得批准。

在美国，预计Mulpleta将于2018年9月初上市。

AkaRx公司的Avatrombopag

5月21日，Dova旗下AkaRx公司的Doptelet（Avatrombopag）获得FDA批准，用于治疗计划接受口腔科或其它手术的慢性肝病成人低血小板减少症。它是FDA批准的第一种用于此用途的药物。

Doptelet的安全性和有效性在两项试验（ADAPT-1和ADAPT-2）中进行了研究，涉及435名患有慢性肝病和严重血小板减少症的患者，这些患者计划接受通常需要血小板输注的手术。试验研究了与安慰剂（未治疗）相比，在5天内口服给药的两种剂量水平Doptelet。试验结果显示，对于服用两种剂量水平的Doptelet，较高比例患者血小板计数增加，并且在手术当天和手术后7天内不需要血小板输注或任何挽救治疗。

受到市场关注

Mulpleta与Doptelet两者均有市场迫切需求，受到关注。

盐野义的Mulpleta与AkaRx公司的Doptelet在安全性、功效和给药方便性方面非常相似。盐野义赢得了FDA对Mulpleta的认可，然而AkaRx的Doptelet在美国批准比Mulpleta早2个月，可以预见，两者的竞争将是激烈。

有分析师表示，竞争将获得程度取决于市场准入和定价策略。盐野义的Mulpleta（lusutrombopag）已在..获得批准，并有两项临床研究证明其病例。在这两项试验中，分别有78％和65％的患者在手术前不需要血小板输注，优于安慰剂组的13％和29％。

与Doptelet相比，Mulpleta虽然临床应答率较低，但Leerink的分析师Geoffrey Porges指出，盐野义的终点比较严格。因此，他认为这两种药物“似乎没有出现功效差异”。

就给药方便性方面而言，两种药物有各自的优势。与一些临床试验中使用的复杂剂量方案不同，Mulpleta的说明书指出它使用固定剂量7天，比Doptelet所需的标准5天更长。

然而，正如Evercore ISI分析师Jon Miller和Umer Raffat指出的那样，Mulpleta可以在预定进行手术前8到14天开始，而Doptelet的窗口在10到13天，比较狭窄。Mulpleta更阔的时间窗口可能会使手术计划更容易安排。此外，患者可以在接近已经预定手术日期用药，如果血细胞减少问题在这个过程中出现，则给药更容易。

由于两种药物的特征非常相似，Leerink和Evercore团队都认为定价策略将是这两种药品拉开差距的关键因素。

盐野义尚未公布其价格或发布时间表。Dova的AkaRx已经宣布，Doptelet的40毫克片剂批发价格为9千美元，60毫克剂量为1.35万美元，均高于Leerink先前预测的6千美元。有分析师表达了对其高价的担忧。很难预测付款人（医保机构）对这种定价政策的反应如何，在许多情况下，其费用甚至高于手术。为了确保销售成功，Dova和盐野义都制定了报销支持计划，并着手建立具有肝病销售经验的团队。

国内对此类药物也有紧迫需求。据知，今年3月19日，复星医药与AkaRx达成Avatrombopag合作协议，取得该药在中国大陆和香港的开发及销售独家许可。根据协议，复星医药除独家协助AkaRx在中国大陆和香港开发Avatrombopag用于治疗慢性肝病患者的血小板减少症外，还将支持将它开发用于其他适应症。Avatrombopag已获准用于慢性肝病相关血小板减少症，此外它还在开展用于化疗引起的血小板减少症、慢性特发性血小板减少性紫癜。Mulpleta除获准用于慢性肝病血小板减少症，还在开展用于免疫性血小板减少症临床。

据调查，Avatrombopag的基础专利将在2023年到期。盐野义公司主张的Lusutrombopag专利情况比较复杂，其收多重专利保护，到期尚需时日。